saxagliptina es una dipeptidil peptidasa-4 ( dpp-4 ), un fármaco desarrollado por bristol-myers squibb pharmaceuticals inc. para el tratamiento de la diabetes tipo ii tipo adulto, aprobada por la fda en marzo de 2010 y por la sfda en mayo de 2011. tiene las ventajas de una eficacia prominente y duradera. este trabajo resumirá y comparará las principales rutas sintéticas.

ruta 1: wo2004052850 [1]

3-hidroxiadamantano-s-glicina se hace reaccionar con boc2o en presencia de hidróxido sódico para dar 3-hidroxiadamantano-boc-s-glicina, que después se hace reaccionar con (1s, 3s, 5s) -2-azabiciclo [3.1.0] hexano -3-carboxamida, el grupo formilo en el producto de condensación se deshidrata en un grupo ciano por reacción con anhídrido trifluoroacético, después el producto se desprotege para dar el compuesto diana.

ruta 2: wo2005094323 [2]

la ruta es diferente de la ruta uno en que se usa el cloruro de ácido para llevar a cabo la reacción de acoplamiento del péptido y el grupo protector trifluoroacetilo terminado en nitrógeno se elimina con borohidruro de sodio.

ruta 3: j. medicina chem. (2005, 48, 5025 - 5037) [3]

la 3-hidroxiadamantano-boc-s-glicina se preparó primero como éster activo y después se hizo reaccionar con (1s, 3s, 5s) -2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxamida, se deshidrató con anhídrido trifluoroacético y se retiró el grupo protector para obtener el producto objetivo.

ruta 4: cn105503698a [4]

3-hidroxiadamantano-boc-s-glicina se hizo reaccionar con (1s, 3s, 5s) -2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxamida bajo la presencia de base orgánica y 1 - propanofosfónico anhídrido cíclico ( t3p ). el producto 4 se deshidrató bajo la presencia de t3p para dar el producto 5, que se desprotegió para dar el compuesto diana.

en las tres primeras vías, se obtienen los compuestos intermedios relevantes por giro de 3-hidroxiadamantano-boc-s-glicina en anhídrido mixto, cloruro de ácido o éster activo, y después haciendo reaccionar con la amina correspondiente. las condiciones de reacción del anhídrido de ácido mixto son relativamente leves, pero el cloruro de metanosulfonilo tiene algún peligro en el proceso de uso, puede haber algunos problemas en el proceso productivo. 3-hidroxiadamantano-s-glicina y anhıdrido trifluoroacético necesitan un tiempo largo para la reacción en la ruta 2, lo que resulta en una proporción significativa de racemización, la pureza del producto diana no es alta; la velocidad de conversión de reacción del éster activado en la ruta 3 no es alta, lo que afecta a la pureza del producto.

en comparación con las rutas anteriores, la ruta 4 usa t3p para la reacción de acoplamiento de péptidos y la reacción de deshidratación de formamida, y usa preferiblemente éter dietílico de etilenglicol como disolvente en la deshidratación de formamida, lo que aumenta la temperatura de reacción en la etapa de deshidratación, acorta el tiempo de reacción, reducir la aparición de racemización, mejorar la pureza del producto y reducir la toxicidad de reprocesamiento.

referencias